癌细胞经常表现出对传统细胞凋亡途径的抵抗，这对实现理想的癌症治疗结果提出了重大挑战。铜死亡作为一种独立于传统细胞凋亡机制的新型细胞死亡形式，为癌症治疗开辟了新的途径。这种依赖铜离子积累和线粒体呼吸的过程通过促进脂酰化蛋白的异常寡聚化和降低三羧酸（TCA）循环中的铁硫（Fe-S）簇蛋白水平来诱导细胞死亡。然而，细胞内的游离铜离子可被显著表达的谷胱甘肽（GSH, 1-10 mM）清除，而谷胱甘肽作为铜离子螯合剂，削弱了铜死亡的效果。此外，癌细胞更倾向于糖酵解（Warburg效应）而不是线粒体呼吸来产生中间代谢物和能量，导致铜死亡的效果不理想。针对这一难题，石硕教授团队创新性的构建了一种基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的铜死亡增敏剂用于肺癌治疗，为铜死亡增敏提供了新的策略。相关研究成果“A PROTAC-Based Cuproptosis Sensitizer in Lung Cancer Therapy”发表于国际知名期刊Advanced Materials。

在这项研究中，研究人员构建了一种基于PROTAC的铜死亡增敏剂，通过GSH的双重消耗和促进线粒体呼吸来增效铜死亡，同时与细胞凋亡协同作用，有效治疗肺癌。该增敏剂不仅可以通过铜离子诱导铜死亡和活性氧的产生，还可以通过泛素-蛋白酶体系统调节肿瘤细胞中p53蛋白的表达，从而实现内源性GSH的耗损和糖酵解向线粒体呼吸的转变，使癌细胞对铜死亡更加敏感。重要的是，体外和体内实验已经证实该增敏剂可以有效靶向肿瘤细胞，并通过铜死亡和细胞凋亡抑制肿瘤生长，显示出良好的治疗效果。这种新型的基于PROTAC的铜死亡增敏剂有效地克服了铜死亡的局限性，为肺癌有效治疗提供了新的希望。

石硕教授为论文唯一通讯作者，化学科学与工程学院博士生王玉为论文第一作者，第七人民医院姚晓阳为论文共同第一作者。研究工作得到了国家自然科学基金、上海市自然科学基金等项目的支持。

论文链接: https://doi.org/10.1002/adma.202501435.